【脑细胞生物钟图谱】 | 生物钟紊乱：阿尔茨海默病背后的“蛋白质工厂”停工危机

导读：

当我们熬夜、倒时差时，感受到的不仅仅是疲惫，更是身体内部精密计时系统的失调。对于阿尔茨海默病患者而言，这种生物钟紊乱不仅是症状，更可能是推动病情恶化的关键一环。

 

近日，一项发表于《神经元》的重磅研究，通过前沿的生物信息学技术与实验验证，首次在单细胞分辨率下揭示了阿尔茨海默病患者大脑内部的生物钟紊乱图谱。研究发现，虽然大脑的“核心时钟”依然顽强运转，但负责生产蛋白质的“核糖体工厂”却出现了严重的“停工”和“节奏混乱”，这可能是导致认知功能下降的新机制。

 

文章索引：

标题：Reconstructed cell-type-specific rhythms in human brain link Alzheimer's pathology, circadian stress, and ribosomal disruption

发表期刊：Neuron.

发表时间：2025.09

作者团队：美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院  Ron C.Anafi团队

IF：15.0

DOI：10.1016/j.neuron.2025.07.010.

 

研究概览

 

 

研究结果

（1）如何推断老年CTL和AD痴呆症死后受试者的昼夜节律相位？

研究人脑的分子节律面临巨大挑战：无法在活体人脑中连续取样。传统研究依赖死亡时间（TOD）来推测生物钟相位，但阿尔茨海默病患者的作息极不规律，死亡时间无法准确反映其内在的生理节律。

 

为解决这一难题，作者运用了名为CYCLOPS 的生物信息学算法。该算法如同一名“生物钟侦探”，能通过分析上百个有节律基因的表达量。

 

作者在小鼠模型上验证了进行细胞分型研究的价值，这意味著可以利用信号强的细胞类型来推断整个样本的相位。

 

基于以上原理，作者构建人脑细胞特异性昼夜节律图谱的技术路线，为后续高精度的CYCLOPS排序奠定了基础。

 

（2）CTL样本的CYCLOPS排序符合生物学预期​​

随后，作者就多维度验证展示了基于CYCLOPS算法重建的人脑细胞特异性昼夜节律图谱的可靠性与生物学意义。

 

 

 

 

这些发现共同证实了该节律图谱的可靠性，并凸显了昼夜节律在调控脑内关键生理病理过程中的重要作用。

 

（3）核心分子钟对阿尔茨海默病具有较强的抵抗力

此后，作者利用CYCLOPS排序方法深入探究了阿尔茨海默病（AD）患者大脑中的分子昼夜节律变化。

 

 

上述结果表明AD保留了核心时钟结构，但通过节律分析揭示了更深层的转录调控紊乱。

 

（4）昼夜节律校正数据阐明了已知阿尔茨海默病风险基因的表达变化

接着，作者深入探讨了阿尔茨海默病（AD）遗传风险基因的昼夜节律表达特征，并揭示了神经胶质细胞中与AD相关通路的昼夜调控模式。

 

 

 

 

（5）核糖体和氧化磷酸化通路与阿尔茨海默病中差异性周期基因相关

同时，作者综合多组学数据揭示了阿尔茨海默病（AD）中昼夜节律紊乱的核心机制：AD患者蛋白质合成与能量代谢的节律性协同失调。

 

 

 

这种节律性丧失广泛影响兴奋性神经元的核糖体结构完整性，且核糖体基因的节律调整平均表达量（MESOR）在AD中显著降低。表明AD的转录节律异常可能与睡眠-觉醒失调和生物钟压力存在内在关联。

 

（6）APP基因型与昼夜节律应激对小鼠核糖体破坏的叠加效应

作者通过小鼠模型实验揭示了阿尔茨海默病（AD）病理与昼夜节律紊乱对核糖体的叠加破坏效应。

 

 

结果与人AD疾病中观察到的转录变化相似，提示昼夜节律失调可能是加剧AD中蛋白质合成功能障碍的一个重要因素。

 

（7）淀粉样蛋白病变和昼夜节律紊乱共同导致核糖体功能改变

最后，作者通过整合实验数据和数学模型，深入揭示了阿尔茨海默病（AD）中核糖体功能抑制对蛋白质翻译及昼夜节律稳定性的连锁影响。

 

Polysome profiling分析（图7A）显示，APP+CJL小鼠大脑皮层中代表活跃翻译的多糖体峰值显著降低，量化结果（图7B-C）证实其多糖体结合的mRNA比例较WT+LD组显著减少，表明昼夜节律紊乱与淀粉样蛋白病理叠加导致翻译功能受损。

 

 

通过随机微分方程模型模拟（图7D），发现核糖体减少会增加翻译过程的随机噪声，使核心时钟振荡器的周期变异性加剧；而Gillespie模型进一步验证总核糖体数量下降会直接放大这种变异性。值得注意的是，核糖体参数改变对核心时钟基因的平均表达水平影响甚微（图7E），与人类转录组数据一致，这为AD患者行为和自主节律变异性增加提供了机制性解释。

 

 

 

研究结论

这项研究首次系统性地揭示了阿尔茨海默病患者大脑中细胞特异性生物节律的紊乱图谱，并将病理、节律失调和蛋白质合成功能障碍三者紧密联系起来。

这不仅为理解AD的发病机制提供了全新视角，也提示我们，维持规律作息、稳定生物钟，或许能成为延缓阿尔茨海默病进展的一个简单而有效的干预策略。未来，针对生物节律的治疗可能为抗击这一重大脑疾病开辟新的道路。

 

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