线粒体作为能量工厂，是细胞中最重要的细胞器之一。线粒体DNA（Mitochondrial DNA， mtDNA）编码多个与氧化磷酸化有关的多肽，关于mtDNA翻译调控机制引起了众多科学家的关注。本期推文主题是Polysome profiling在线粒体翻译研究中的应用。
 

1. MicroRNA直接增强肌肉分化过程中线粒体翻译

2014年张晓荣博士等人发现miRNA以及其效应蛋白Argonaute2（Ago2）存在于线粒体中，并能够在肌肉分化过程中起到增强线粒体基因表达的作用。

研究显示：在胞质和线粒体基质中同时存在miR-1，它会结合到不同的靶基因上，参与到不同调控机制中。在胞质中，miR-1与Ago2和GW182家族蛋白组成的RNA沉默复合体（RISC），抑制靶基因转录。但是，当肌细胞处于生长或分化等特殊时期，需要额外的能量供给，miR-1就会同Ago2蛋白一起，进入到线粒体基质中，但GW182家族蛋白则无法一同进入。在线粒体内，miR-1-Ago2复合体不再是抑制基因转录，而是促进特定线粒体基因的翻译。

该文中，利用Polysome profiling技术研究肌肉分化中线粒体翻译图谱。纯化的线粒体在10-30%的蔗糖梯度上检测到小(28S)和大(39S)核糖体以及单体(55S)，并检测了相关核糖体蛋白(MRPS27和MRPL24)的分布。

 

1. miR21通过上调线粒体基因的翻译来降低血压

氧化应激在高血压及其靶器官损伤的发生发展中起着重要作用，而线粒体呼吸链是活性氧产生的主要部位。本研究发现miR21通过上调线粒体基因的翻译可以降低自发性高血压大鼠升高的血压并缓解心肌肥厚。

研究显示：自发性高血压大鼠心脏组织中线粒体基因编码的蛋白细胞色素b(Cytb)表达明显下降，并且活性氧含量明显增加。研究者首先在细胞水平上证实Cytb降低是活性氧增加的直接原因。其次，研究发现Cytb可能是miR-21的作用靶点，miR-21可直接通过增强Cytb的翻译，降低由Cytb减少引起的活性氧增加。此外，进一步的体内动物实验发现，在自发性高血压大鼠体内高表达miR-21能降低血压并减轻心肌肥厚。


 

1. FAM210A调节线粒体翻译和维持心脏线粒体稳态

Fam210a是一种新的线粒体基因，通过多组学研究发现它是小鼠心脏重构的枢纽基因。本研究确定了FAM210A在体内调节线粒体功能和心脏健康中的生物学作用和分子机制。

研究显示：敲除Fam210a可诱导进行性扩张型心肌病和心力衰竭，最终导致死亡。Fam210a缺陷心肌细胞在心肌病晚期表现出严重的线粒体形态破坏和功能下降，并伴有肌丝紊乱。此外，还观察到线粒体活性氧产生增加，线粒体膜电位紊乱，心肌细胞呼吸活动降低等。
从机制上讲，线粒体Polysome profiling分析表明FAM210A功能缺失损害线粒体mRNA翻译，导致线粒体编码蛋白减少，随后蛋白质平衡被破坏。


结语：
真核生物的线粒体中存在独立的翻译体系，人体的线粒体核糖体（mitoribosome）负责合成13个组成氧化磷酸化复合物的基本蛋白亚基。在细胞水平上，翻译保真性失衡会导致线粒体错误翻译，进而引起能量供应不足、氧化应激与细胞周期阻滞等；在动物水平上，保真性失衡会导致扩张性心肌病、心脏纤维化等。
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参考文献：

1. Zhang X, Zuo X, Yang B, Li Z, Xue Y, Zhou Y, Huang J, Zhao X, Zhou J, Yan Y, Zhang H, Guo P, Sun H, Guo L, Zhang Y, Fu XD. MicroRNA directly enhances mitochondrial translation during muscle differentiation. Cell. 2014 Jul 31;158(3):607-19. doi: 10.1016/j.cell.2014.05.047. PMID: 25083871; PMCID: PMC4119298.
2. Li H, Zhang X, Wang F, Zhou L, Yin Z, Fan J, Nie X, Wang P, Fu XD, Chen C, Wang DW. MicroRNA-21 Lowers Blood Pressure in Spontaneous Hypertensive Rats by Upregulating Mitochondrial Translation. Circulation. 2016 Sep 6;134(10):734-51. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.023926. Epub 2016 Aug 19. PMID: 27542393; PMCID: PMC5515592.
3. Wu J, Subbaiah KCV, Hedaya O, Chen S, Munger J, Tang WHW, Yan C, Yao P. FAM210A Regulates Mitochondrial Translation and Maintains Cardiac Mitochondrial Homeostasis. bioRxiv [Preprint]. 2023 May 22:2023.05.20.541585. doi: 10.1101/2023.05.20.541585. Update in: Cardiovasc Res. 2023 Jul 31;: PMID: 37293097; PMCID: PMC10245825.

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